Karpathos ist der Mythologie zufolge die Heimat des Titans Iapetos und die Insel, auf der Proteus geboren und Athene aufgezogen wurde. In Karpathos verbrachte auch Prometheus einen Teil seines Lebens.
Nach Homer befand sich Karpathos ursprünglich unter minoischem Einfluss. Im Anschluss gehörte es bis 400 v. Chr. zum Attischen Bund als es von den Bewohnern der Insel Rhodos eingenommen wurde.
In der Antike gab es vier Stadtfestungen: Arkeseia, Vrykous, Karpathos und Niksyros sowie die Insel Saria, die einst mit Karpathos [4]verbunden war. An der Meereszunge mit einer Breite von 100 m, die deute die beiden Inseln trennt, befinden sich auf der Seite von Karpathos die Überreste des antiken Porthmios Poseidon-Tempels, während die Bucht von Tristomo den großen natürlichen Hafen von Alt-Vrykountos bildete.
In der Folge fiel die Insel zunächst an die Römer, dann an die Byzantiner, die Araber, die Genovesen (Andrea und Lodovico Moresco), die Venezianer (Familie Cornaro) und die Osmanen. Im Mittelalter hieί die Insel Scarpanto.
1913 wurde die Insel an die Italiener übergeben. Im Vergleich zu den übrigen Dodekanesinseln setzte der Freiheitskampf hier früher ein. Der Freiheitskampf begann am 5. Oktober 1944 unter der Führung der Einwohner von Menetes und führte zur Vertreibung der Italiener von der Insel[8]. Am 11. Oktober desselben Jahres übergaben die Italiener die Insel, so dass die Vereinigung mit Griechenland ausgerufen werden konnte. Die griechische Fahne wurde gehisst und das Ereignis feierlich zelebriert. Am 8. Oktober fuhr ein Boot von Karpathos nach Ägypten, um dort über die Befreiung der Insel zu berichten.